DIA年会洞察 | 以谦卑之心，迎未知风险——DIA中国年会新领域药物开发的早期开发风险把控论坛

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撰文 | 姚远

 “创新“——这个词语已成为中国医药产业界最令人瞩目的关键词。基因治疗、细胞治疗、溶瘤病毒、PROTAC……这些崭新的领域已成为早期研发的热门领域。然而，早期研发固有的不确定性，及对新技术的有限了解，可能导致难以预测的风险。因此，对风险的把控就显得尤为重要。2021 DIA中国年会期间，5月22日举办的“新领域药物开发的早期风险把控”这一分会场针对溶瘤病毒和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），介绍了这些新技术开发的机遇、挑战，及风险的把控措施。

“论坛主题的选择原则是，围绕近期研究热点，并且有新的技术或者新的通路、新的靶点发现，有一些集中的新理念出现。”分会场主持人北京协和医院临床药理中心临床药理学胡蓓教授介绍。

一

溶瘤病毒

溶瘤病毒是一类选择性地在肿瘤细胞内复制进而裂解肿瘤细胞，但不影响正常细胞的病毒，是近20年肿瘤研发的热点之一。已获批的产品包括T-vec（黑色素瘤）等。国家药品监督管理局药品审评中心生物制品临床部审评员黄云虹老师首先介绍了今年2月发布的《溶瘤病毒药物临床试验技术指导原则 试行》。黄老师指出，大部分溶瘤病毒都经过基因修饰，属于基因治疗范畴，其治疗肿瘤的作用机制较多，同时，由于目前溶瘤病毒类产品很多的风险目前暂无法仅通过体外研究即能完全暴露，因此开展临床试验会存在一定的风险。针对目前该类产品在我国的研究开发情况，药审中心自2019年即开始酝酿撰写该指南。为了控制该类产品在探索性临床试验中的风险，在受试人群上，应首先在已经经过标准治疗无效或失败的受试者中进行；可根据具体产品的特点选择一个或多个瘤种进入临床试验；开展临床试验前，需关注人群流行病学数据中人体内相关预存免疫；免疫缺陷者不应纳入研究。给药方案上，实体瘤应首先采用局部给药（如瘤内给药）；剂量探索应谨慎，遵循先单药、后联合的原则，与已上市产品联合使用时，两种药物的剂量都应进行探索。强调在探索性研究阶段开展biomarker、免疫原性研究。为进行有效的风险控制，强烈建议申请临床试验时单独提交一份风险控制计划，关注病毒在密切接触者中的传播、脱落到自然环境中的风险，等等。最后，黄老师建议申办方利用沟通交流机制，提高IND资料的递交质量。

随后，中山大学副校长, 药理学教授颜光美博士介绍了溶瘤病毒研发的现状。他解释道，溶瘤病毒疗法集合了免疫治疗、基因治疗、靶向治疗，与免疫检查点抑制剂联合具有珠帘璧合式的协同抗肿瘤作用机制；其挑战包括缺乏精准诊断的biomarker，寻找真正能获益的患者往往是一个试错过程，经常错失珍贵的第一时间治疗窗。颜教授又以其研发团队寻找M1病毒的生物标志物的故事为例，强调了伴随诊断（companion diagnostic）对于肿瘤精准疗法的必要性。他们发现，新型溶瘤RNA病毒M1强效的溶瘤效应与肿瘤组织中广泛表达的细胞粘附分子MXRA8相关；然而，正常细胞和部分肿瘤细胞过表达MXRA8却不能促进M1溶瘤效应；最后，他们发现MXRA8高表达和M1病毒的胞内biomarker ——ZAP低表达共同决定了M1病毒对肿瘤细胞的敏感性。这一dual biomarker的发现，将指导该团队在多个瘤种中进行篮子研究。

二

PROTAC

多数小分子药物靶向细胞表面受体或酶，而这些蛋白仅占人类蛋白质组的不到20%。目前，大多数致病蛋白没有对应的治疗方法；以肿瘤为例，FDA批准的药物仅占肿瘤靶点的不到10%。PROTAC（proteolysis-targeting chimeras）是一种利用泛素－蛋白酶体系统（UPS）对靶蛋白进行降解的药物开发技术。PROTAC包括三个部分：一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白配体“弹头”，两个活性配体通过特殊设计的“Linker”结构连接在一起，最终形成了三联体的“PROTAC”的活性形式。在体内，通过linker把靶蛋白“拉近”到E3泛素连接酶旁边，利用UPS系统将靶蛋白降解。对这个似乎有无限可能、却又充满挑战的技术革命，开拓药业马连东博士，Cullgen公司联合创始人及首席科学家熊跃博士及Cullgen公司创始人罗楹博士对其治疗优势、技术要点、研发疾病领域进行了介绍。在讲解中，他们将PROTAC的优势总结为：不局限于酶靶点；不局限于靶点的某一结合位点（如酶的降解中心）；可靶向转录因子（如c-Myc和STAT3）及蛋白-蛋白相互作用（PPI，如Tau和Kras）；催化降解作用模式可降低给药剂量；靶向具有E3的组织，有高度选择性。对其研发困难和风险，三位专家归纳为：分子量大（>700D）,成药有困难；三聚体在体内分开后可能有脱靶效应，或失去疗效（hook effect）

从事肿瘤新药研发20余年的马连东博士回顾了40年前发现的致癌基因——c-Myc作为治疗靶点的挑战和机遇：选择性地在血液肿瘤中广泛高表达且极少突变，其敲除可抑制肿瘤生长且毒性可接受，但其产物属无序蛋白，缺乏小分子结合的活性位点，位于细胞核内，故至今仍无药物成功获批。马博士介绍了开拓药业研发中的3种靶向c-Myc药物，包括c-Myc/Max PPI抑制物、及两种c-Myc降解物（PROTAC）。其中，全球第一款c-Myc降解物成功地抑制了c-myc依赖性血液肿瘤细胞（包括急性白血病、B细胞淋巴瘤等），并在临床前研究中耐受性良好。

长期从事蛋白泛素化研究的北卡罗莱纳大学教授熊跃介绍了PROTAC的具体技术要点：人类细胞表达600余种E3连接酶，Cullins蛋白可作为“脚手架“结合300余种E3连接酶，形成Cullin-Ring ligase （CRL）E3连接酶复合体，其结构高度灵活，每一种CRL E3连接酶复合体又可靶向多种底物，因此有广泛的应用前景。他介绍道，Cullgen公司目前研发管线中有多种靶向翻译、转录、细胞周期，或表观遗传的PROTAC分子。针对目前使用的E3连接酶（如HECT）种类有限且毒性较大的问题，公司开发了新的E3连接酶，以降低药物抵抗、减少毒性、获得理想的组织分布等。

罗楹博士介绍，蛋白降解技术初期投入合理，避免了高通量筛选等昂贵的平台建设；有长达20年的独家产品化学结构专利保护；既可以完全创新，又可以改造现有分子，风险程度符合国情。选择新颖的靶点是原创药物开发的第一步；“弹头”的设计需考虑增强选择性以及与致病蛋白结合的能力；选择合适长度和分子结构的连接器是成药的关键，有助于改进药物的口服生物利用度；E3配体的空间构象特别关键，其改进可决定药物是否能降解某一个靶点蛋白以及是否能避免脱靶毒性。在研发领域方面，除肿瘤之外，也在向止痛药、炎症及自身免疫疾病扩展。

三

人体首次（FIH）剂量的确定

由于特异靶向、高度活性的免疫治疗的出现，在较小剂量时即可能导致严重毒性，因此产业界逐渐倾向于用预估生物学效应、而非传统的不良反应来确定这些风险较高的药物的FIH剂量。FDA和EMA都制定了根据最小生物学预估效应水平（MABEL）来确定FIH剂量的指南。那么，该方法在实际使用中效果如何？本次论坛上，来自美国BMS药物代谢和药代动力学高级科学总监Zheng Yang博士和来自杨森的Chao Han博士从大洋彼岸为大家带来了一次“真实世界”研究结果。

2017年起，International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development (IQ)组织了一次调查，纳入16家企业、88种分子（以蛋白治疗为主，约20%为小分子）、涵盖以肿瘤和免疫为主的多种治疗领域，以明确MABEL的使用情况。发现多数企业建立了使用MABEL确定FIH剂量的策略，使用该方法的原因主要包括高风险或未知风险的分子、首创分子，及激动剂，与药监部门指导原则相符。然而，约1/3的项目从起始剂量到有效剂量增加了100倍以上，需要多于5个队列，当受试者为患者时，可能将其暴露于不必要的治疗剂量以下。而且，该方法并不能解决未知风险带来的问题，如脱靶效应。这次调查制定了选择MABEL法的决策树，强调MABEL只是决定FIH起始剂量的方法之一，并总结了FIH起始剂量选择的风险因素（包括分子有无多种效应、扩增效应、剂量反应曲线特征、有无相关动物种类、疾病是否危重等）。

本次论坛还涵盖了早期研发中biomarker的应用和风险控制、改良新药的临床开发策略及差异化靶点的开发策略。

“新药研发是在安全和有效中找平衡点。即使是没有有效治疗手段的疾病，也不意味着患者可以承担任何风险。”共同主持该论坛的王在琪博士总结，“未知的风险是最大的而风险，一定要有谦卑之心，把分子的作用机制了解透，知道什么时候需要把项目给停下来。”

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